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夏宇塵教授課題組發現乙肝病毒感染調控新機制
發佈時間:2021-07-08 15:02  作者:  來源:基礎醫學院  閲讀:

新聞網訊(通訊員基醫)近日,武漢大學基礎醫學院醫學病毒學研究所、病毒學國家重點實驗室固定PI夏宇塵教授課題組在Journal of Hepatology(IF=25.083)發表論文。該研究闡明瞭宿主因子SART1(Spliceosome associated factor 1,剪接體相關因子1)抑制乙肝病毒(HBV)感染的分子機制,為抗病毒治療提供了新靶點。

論文題為“Novel function of SART1 in HNF4α transcriptional regulation contributes to its antiviral role during HBV infection”。該論文第一作者為武漢大學基礎醫學院2019級博士研究生滕燕,華中科技大學同濟醫院呼吸內科副主任醫師李詠為該論文共同通訊作者,武漢大學夏宇塵教授為最後通訊作者。

全球約有2.57億慢性乙肝感染者,其中大約三分之一在中國。乙肝病毒感染者發生肝硬化和肝癌的機率高,我國每年約有30-40萬人死於乙肝病毒導致的肝硬化及肝癌。雖然目前有針對乙肝病毒的疫苗和藥物,但慢性乙型肝炎仍無法被治癒。因此,迫切需要尋找新的藥物靶點來清除乙肝病毒。乙肝病毒感染肝臟後,會形成病毒自己的小染色體-共價閉合環狀DNA(cccDNA)。cccDNA作為病毒複製的模板在被感染的細胞中長期穩定存在,現有藥物無法將其徹底清除。全面深入地瞭解cccDNA的調控機制不僅可以加深對乙肝病毒宿主互作機制的瞭解,而且有助於發現新的抗病毒靶點、為開發未來新的治療藥物提供理論基礎。

SART1在細胞招募U4/U6.U5核糖核酸到剪接體的過程中發揮至關重要的作用。研究人員在HBV體外感染的細胞模型中發現,通過siRNA 或shRNA下調SART1的表達使得HBV RNA、抗原水平和新生病毒顆粒顯著增加,但並不影響cccDNA;而SART1的過表達會引起乙肝病毒的轉錄和複製的顯著抑制。這一結果在AAV-HBV小鼠模型中得到了驗證。早期研究表明SART1課調控干擾素相關基因的表達,為探索其抗乙肝病毒機制,研究人員利用Janus kinases抑制劑 Tofacitinib或干擾素受體IFNAR2敲除兩種方法來抑制干擾素通路。結果表明雖然SART1可以調控干擾素相關基因,但其對乙肝病毒的抑制作用並不依賴於干擾素通路。進一步探索SART1對HBV 轉錄影響的作用機制,通過HBV啓動子實驗,研究人員發現SART1影響了HBV核心啓動子的活性。通過篩選已知的HBV轉錄因子,研究人員發現SART1抑制了肝細胞轉錄因子HNF4α的表達。熒光素酶報告和染色質免疫共沉澱實驗表明,SART1通過HNF4α近端P1啓動子元件的結合抑制了HNF4α的表達,從而影響乙肝病毒複製。研究人員通過一系列的截短突變進一步確認了SART1和HNF4α啓動子原件的結合位點。本研究闡明瞭SART1抗乙肝病毒的新機制-通過調控HBV cccDNA轉錄發揮抗病毒功能。這一發現不僅增加了對乙肝病毒cccDNA轉錄調控的認識,也為開發抗乙肝病毒藥物提供理論基礎。

據悉,夏宇塵2018年回國後一直致力於病毒性肝炎的研究,該研究該工作得到國家自然科學基金 (81971936)、吉利德亞洲肝病研究基金、中央高校基本科研業務費專項資金、湖北省醫學青年拔尖人才、湖北省創新研究羣體(2020CFA015)、湖北省衞健委創新羣體(WJ2021C002)、病毒學國家重點實驗室開放基金(2019KF003)等項目資助。

論文鏈接:

//www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(21)01888-2/fulltext

(編輯:付曉歌)

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